腸道微生物衍生尿毒素的生成與代謝

奧托·德拉布雷

1. 各種尿毒素的來源與生成機制

• 吲哚硫酸鹽（Indoxyl sulfate, IS）：來源於膳食色胺酸。腸道菌（如大腸桿菌）表達莊酸鹼酶，將色胺酸分解產生吲哚​。吲哚被腸黏膜吸收後，經肝臟酶系（CYP羥化）轉為吲哚氧，再由硫酸轉移酶（SULT）與硫酸結合形成吲哚硫酸鹽​。
• 對甲苯酚硫酸鹽（p-Cresyl sulfate, pCS）：來源於膳食酪胺酸／苯丙氨酸。腸道菌（主要為梭狀芽孢桿菌科、擬桿菌科等厭氧菌群）將酪胺酸發酵為對甲苯酚​。對甲苯酚吸收後，肝臟主要由SULT1A1硫酸化生成對甲苯酚硫酸鹽​。
• 三甲胺N-氧化物（Trimethylamine N-oxide, TMAO）：來源於膳食膽鹼、L-肉鹼等含三甲胺前驅物。腸道菌群將膽鹼或肉鹼轉化為三甲胺（TMA），TMA經門靜脈至肝臟，由肝酶FMO3氧化為TMAO​。TMAO為小分子水溶性物質，90%以上經腎臟排泄​。
  

2. 吸收、肝轉化與排泄途徑

這些代謝物生成後都經腸道吸收進入門靜脈系統：吲哚與對甲苯酚均可被主動或被動轉運吸收，TMA為易揮發分子吸收進血。吸收後分別在肝臟進行相應代謝：吲哚經CYP2E1等酶羥化為吲哚氧，再經硫酸轉移生成吲哚硫酸鹽​；對甲苯酚由SULT1A1硫酸化為p-CS​；TMA則經FMO3氧化為TMAO​。IS和p-CS高度與血漿白蛋白結合，於腎小管基底側通過有機陰離子轉運蛋白（OAT1/3）攝取進入近曲小管細胞，並經頂端膜OAT4等分泌至尿中​。TMAO則為水溶性，多由腎小球過濾排出（>90%經尿排泄）​，少量可隨呼吸或糞便排出。當腎功能受損時，蛋白結合型的IS/p-CS清除減少，蓄積加重尿毒症毒性​。

3. 對腎臟發炎、纖維化與CKD惡化的機轉

這些尿毒素對腎臟具有直接的毒性作用：

• 氧化壓力與發炎：IS和p-CS均可上調腎小管細胞內NADPH氧化酶（如NOX4）活性，誘導大量活性氧（ROS）生成，並抑制抗氧化酶活性，造成氧化壓力。這種ROS過量可激活NF-κB等發炎途徑，誘導IL-6、TNF-α、MCP-1等發炎因子表達，加劇腎臟炎症反應​。動物和細胞實驗證實，IS處理可顯著增加腎臟組織及近曲小管細胞中NF-κB、MCP-1和其他促炎分子的表達；p-CS也刺激腎上皮細胞分泌發炎細胞因子，並強化單核球–內皮細胞黏附。
• 纖維化途徑：受損的腎小管細胞會過度分泌TGF-β1等纖維化因子，促使間質細胞轉化為肌纖維母細胞，形成腎間質纖維化​。IS本身可經STAT3途徑上調TGF-β1、α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）等纖維化標誌物，誘導上皮-間質轉化（EMT），並增加基質蛋白沉積​。p-CS則可激活腎臟內的腎素-血管緊張素系統（RAS）和TGF-β路徑，促使腎小管細胞表現EMT表型，加速纖維化​。總體而言，IS和p-CS共同作用下，TGF-β1大量釋放並參與SMAD及MAPK等訊號通路，驅動腎臟纖維化進展​。
• Klotho蛋白與其他機制：腎臟表現抗老蛋白Klotho，對維持腎功能具保護作用。IS和p-CS都可抑制腎臟Klotho表達，進一步惡化CKD。機制研究顯示，IS誘導產生ROS並激活NF-κB，抑制近曲小管細胞Klotho基因表達​；而p-CS則可上調DNA甲基轉移酶，引起Klotho基因CpG過度甲基化而轉錄下調​。此外，p-CS還會抑制腎小管外排蛋白MRP4/BCRP的功能，使毒素在細胞內積聚，進一步助長腎臟損傷​。這些機制協同作用，解釋了IS/p-CS長期累積與CKD進展、腎小管萎縮與纖維化之間的關聯​。
  

4. 對心血管系統的損害機制

腸道衍生尿毒素亦損害心血管系統，具體途徑包括內皮功能障礙、血管鈣化與動脈粥樣硬化：

• 內皮功能障礙：IS在血管內皮細胞中誘導NADPH氧化酶（如NOX4）表達，產生超氧和過氧亞硝酸鹽，抑制eNOS介導的一氧化氮（NO）生成​。結果造成內皮舒張功能受損和細胞活力下降。p-CS同樣通過活化ROS路徑誘導內皮細胞發炎，並促使血管黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1）及趨化因子上調，提高單核細胞黏附和血管炎症​。TMAO也已被證實抑制eNOS磷酸化、降低NO釋放（透過TXNIP/NLRP3路徑）​，並促使NF-κB活化，上調VCAM-1、ICAM-1等黏附分子的表達​。這些作用共同誘導血管內皮功能惡化，為血管病變的始動因子。
• 血管鈣化：尿毒素可直接促使平滑肌細胞骨化轉化。研究發現，IS可抑制血管平滑肌Notch訊號，使細胞進入凋亡小體形成與骨化分化途徑，導致血管鈣化​。最新證據亦顯示TMAO可協同高鈣磷環境，劑量依賴地誘發人/動物平滑肌細胞鈣化，並上調骨化轉錄因子Runx2、BMP2等成骨標誌​。這些作用同時伴隨NLRP3發炎體和NF-κB活化，使慢性腎病患者血管鈣化進程加速​
• 動脈粥樣硬化：研究顯示，p-CS與粥樣斑塊形成密切相關。在透析患者觀察研究中，血清p-CS濃度與頸動脈斑塊發生及惡化正相關​。機制上，p-CS誘導內皮與巨噬細胞表達炎症因子和黏附分子，並通過ROS強化單核球-內皮黏附，從而促進斑塊形成​。TMAO則已知可干擾膽固醇代謝、促進巨噬細胞聚集膽固醇（形成泡沫細胞），並通過前述內皮炎症促進NF-κB通路和細胞因子（如IL-6、TNF-α）增多，進一步推動動脈粥樣硬化進展​。
  

5. 營養干預與腸道菌相調節策略

為降低這些腸道衍生尿毒素的生成，可採取多種飲食與菌相干預方式：

• 益生菌/益生質/共生菌（Pro/Pre/Synbiotics）：補充含有比菲德氏菌、乳酸菌等益生菌，以及可促進其生長的纖維性益生質（如菊糖、果寡糖），可改變腸道菌群結構，減少蛋白質分解菌比例。臨床試驗綜合分析顯示，與安慰劑相比，益生質或共生菌治療顯著降低了CKD患者血漿中p-CS濃度，但對IS濃度影響不明顯​。動物實驗也發現，對CKD大鼠進行共生菌治療可顯著減少糞便中吲哚及其產生菌Clostridium的豐度​，同時改善菌群多樣性並延緩腎病進展。這提示調節腸道菌群有助於降低毒素前體生成。
• 低蛋白及植物性飲食：限制膳食蛋白質攝入可減少色胺酸和酪胺酸等前體供應，有助於降低IS和p-CS產生。研究比較素食者與葷食者的尿毒素排泄發現，素食者（蛋白質攝入減少約25%、纖維增加近70%）尿中IS和p-CS排泄量分別顯著降低62%和58%​。植物性飲食富含發酵性纖維，能促進產生短鏈脂肪酸的有益菌生長，抑制產毒菌群；此外以植物蛋白替代動物蛋白亦可減少TMAO前驅物（如紅肉中的L-肉鹼）攝入。多項流行病學研究亦指出，地中海飲食等高纖植物性飲食與較低的血清TMAO和其他尿毒素水平相關。
• 臨床證據：除了上述膳食干預，亦有口服活性炭等方法（如AST-120）可在腸道吸附毒素前體，但屬藥物干預範疇。總體來說，益生菌/益生質以及低蛋白高纖維飲食策略已有多項研究支持可減少腸源毒素的生成並改善CKD患者炎症狀態​。然而目前臨床試驗多數樣本較小、效果因干預方式而異，尚需更大規模、長期的研究確認各策略的療效及最佳方案。
  

1. 食物中蛋白質
   
2.     │
   
3.     ▼
   
4. 胃腸消化吸收
   
5.     │
   
6.     ▼
   
7. 未被吸收的蛋白質與胺基酸殘餘進入大腸
   
8.     │
   
9.     ▼
   
10. 腸道厭氧菌分解蛋白質胺基酸
    
11.     │
    
12.     ├─ 色胺酸 ─→ 吲哚 ─→ 肝臟轉化 → 硫酸引朵酚（Indoxyl Sulfate, IS）
    
13.     │
    
14.     ├─ 酪胺酸 ─→ p-Cresol ─→ 肝臟轉化 → 硫酸對甲苯酚（p-Cresyl Sulfate, PCS）
    
15.     │
    
16.     └─ 膽鹼 / 左旋肉鹼 ─→ 三甲胺（TMA） ─→ 肝臟氧化 → 氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide, TMAO）
    
17. 
    
18. 這些尿毒素通過血液循環進入全身，影響如下：
    
19.     │
    
20.     ▼
    
21. 
    
22. 【腎臟系統】
    
23.     ├─ 刺激腎小管細胞產生氧化壓力與TGF-β
    
24.     ├─ 抑制Klotho蛋白表現
    
25.     ├─ 誘導慢性發炎反應（NF-κB活化）
    
26.     └─ 加速腎小管間質纖維化 → 促進慢性腎臟病（CKD）惡化
    
27. 
    
28. 【心血管系統】
    
29.     ├─ 增加血管內皮細胞的氧化壓力與發炎反應
    
30.     ├─ 降低一氧化氮（NO）釋放 → 內皮功能障礙
    
31.     ├─ 促進血管鈣化與平滑肌細胞變性
    
32.     └─ 誘發動脈粥狀硬化 → 增加心血管疾病風險（如中風、心肌梗塞）
    

複製代碼

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參考文獻：

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Frontiers | New Insights Into Gut-Bacteria-Derived Indole and Its Derivatives in Intestinal and Liver Diseases
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Indoxyl Sulfate-induced Vascular Calcification is mediated through Altered Notch Signaling Pathway in Vascular Smooth Muscle Cells - PMC
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Trimethylamine-N-Oxide Promotes Vascular Calcification Through Activation of NLRP3 (Nucleotide-Binding Domain, Leucine-Rich-Containing Family, Pyrin Domain-Containing-3) Inflammasome and NF-κB (Nuclear Factor κB) Signals - PubMed
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Decreasing microbiota-derived uremic toxins to improve CKD outcomes - PMC
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9664568/

奧托·德拉布雷

腸道微生物是腸道尿毒素生成的「根本來源」，其中負責代謝產生Indoxyl sulfate（IS）、p-Cresyl sulfate（p-CS）與TMAO前驅物（TMA）的細菌，多屬於特定類別的厭氧菌群與蛋白質發酵菌。

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一、腸道中代謝尿毒素的微生物 如何存在？

1. 常見細菌類別與功能

類別	屬	功能	代表物質產生
Firmicutes 門（厚壁菌門）	Clostridium、Ruminococcus、Eubacterium 等	厭氧發酵，分解色胺酸、酪胺酸	吲哚、對甲苯酚（IS、p-CS）
Bacteroidetes 門（擬桿菌門）	Bacteroides	分解蛋白質與氨基酸	吲哚、對甲苯酚
Proteobacteria 門（變形菌門）	Escherichia coli 等	分解色胺酸、膽鹼	吲哚、TMA
Actinobacteria 門（放線菌門）	Eggerthella, Collinsella	參與多種芳香族化合物代謝	吲哚
Verrucomicrobia 門	Akkermansia muciniphila	可間接調節蛋白代謝環境	影響代謝平衡，但非直接產毒菌

這些菌屬大多屬於常住菌叢（commensal microbiota），但當飲食高蛋白、低纖維、或腸道菌群失衡（dysbiosis）時，其蛋白質發酵功能強化，尿毒素生成大增。

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二、這些細菌的來源為何？

1. 出生階段獲得：

• 嬰兒出生時腸道幾乎無菌，分娩途徑（自然產 vs 剖腹產）將影響初期定植菌種：
  
  
  • 自然產：較多來自母體陰道與腸道菌，如 Lactobacillus、Bifidobacterium。
  • 剖腹產：皮膚菌如 Staphylococcus 佔多數，導致較慢的菌群成熟。
    
    
  
  

2. 哺乳與早期飲食：

• 母乳餵養會促進益生菌（如 Bifidobacterium）生長，抑制蛋白發酵菌。
• 配方奶、早期添加副食品後，若高蛋白低纖維，會促使代謝毒素的菌群佔優。
  
  

3. 後天影響來源：

來源	影響
飲食組成	高動物性蛋白（如紅肉、乳製品） → 增加膽鹼、色胺酸、酪胺酸供應，促進蛋白質發酵菌生長。
抗生素使用	長期或頻繁使用會破壞益菌，導致菌群失衡，使代謝毒素的菌群比例升高。
腸道疾病（如IBD）	會改變腸道屏障與微生物生態，提升發酵蛋白菌群活性。
老化與CKD進展	腸道菌群多樣性下降，導致代謝毒素產生菌（如Clostridium）過度增殖。

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三、總結

• Indoxyl sulfate、p-Cresyl sulfate 與 TMAO 的生成，來自腸道中具蛋白質發酵能力的菌群，這些菌群是人類自出生後逐步建立的。
• 在高蛋白、低纖維、抗生素濫用、腸道功能失調、老年人或CKD患者中，這些細菌往往「功能性過度活躍」，導致尿毒素產量升高。
• 它們不是「外來感染菌」，而是體內原生共生菌中，在特定環境與代謝條件下表現毒性潛能（toxigenic potential）。
  
  

奧托·德拉布雷

菌種/屬名（代表性）	表現酵素與基因	產生尿毒素	對應機轉與影響系統
Escherichia coli	Tryptophanase（tnaA）	Indole → Indoxyl sulfate (IS)	腎：活化NF-κB、TGF-β、抑制Klotho → 發炎、纖維化、CKD進展
Clostridium sporogenes	Tryptophanase（tnaA）	Indole → IS	同上
Bacteroides thetaiotaomicron	Tryptophanase（tnaA）	Indole → IS	同上
Clostridium difficile	4-HPA decarboxylase（hpdBCA）	4-HPA → p-Cresol → p-Cresyl sulfate (p-CS)	腎：刺激EMT、抑制Klotho、活化MAPK
心血管：損傷內皮、上調VCAM-1 → 動脈粥狀硬化、鈣化
Clostridium scindens	4-HPA decarboxylase（hpdBCA）	→ p-CS	同上
Desulfovibrio alaskensis	Choline-TMA lyase（cutC/D）	Choline → TMA → TMAO	心血管：NLRP3活化、eNOS抑制 → 內皮功能障礙、粥狀硬化
Anaerococcus hydrogenalis	CutC 表現	Choline → TMA → TMAO	同上
Acinetobacter baumannii	Carnitine monooxygenase（cntA/B）	L-Carnitine → TMA → TMAO	同上
Enterobacter cloacae	cntA/B（部分株）	Carnitine → TMA → TMAO	同上

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尿毒素 → 對應臟器損害與機轉簡表[td]

尿毒素	臟器	分子機轉關鍵詞
Indoxyl sulfate (IS)	腎臟	NOX4 → ROS↑ → NF-κB、TGF-β↑；Klotho↓ → CKD惡化
p-Cresyl sulfate (p-CS)	腎臟/心血管	ROS、MAPK、EMT、黏附分子↑；血管平滑肌骨化轉化 → 動脈鈣化
TMAO	心血管	FMO3產生TMAO → eNOS抑制、NLRP3發炎體↑ → 粥狀硬化、心肌壞死風險↑

奧托·德拉布雷

要有效改善由腸道微生物衍生尿毒素（Indoxyl sulfate、p-Cresyl sulfate、TMAO）所造成的腎臟與心血管損傷、生理炎症與纖維化進程，應從「源頭控制、代謝排除、目標緩解」整合性改善策略：

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一、源頭控制：減少尿毒素產生

1. 飲食調整

方法	說明	實證效益
低蛋白飲食（尤其是動物性蛋白）	減少色胺酸、酪胺酸、膽鹼、L-肉鹼等尿毒素前驅物	可明顯降低 IS、p-CS 與 TMAO 的血中濃度（Barreto, 2010；Koeth, 2013）
高纖維飲食（特別是可發酵性膳食纖維）	增加益菌如 Bifidobacterium、Lactobacillus，抑制蛋白質發酵菌	可減少腸道 p-Cresol、Indole 生成（Krishnamurthy, 2012）
植物性飲食（地中海飲食、DASH飲食）	含植物蛋白、抗氧化物、低膽鹼肉製品	可降低 TMAO 水平與心血管風險（Tang et al., 2013）

二、腸道微生物調控：改變菌相結構2. 補充益生菌與益生質

類型	建議菌種 / 成分	功效與證據
益生菌	Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium longum	可降低 IS、p-CS；改善腸漏與慢性炎症（Rossi et al., 2016）
益生質	果寡糖（FOS）、菊糖（Inulin）	提升好菌比例、減少酪胺酸/色胺酸代謝（Marzocco, 2017）
共生菌（Synbiotics）	結合益生菌+益生質	臨床證實可降低 CKD 患者血清尿毒素（Rossi et al., 2016）

三、促進代謝與排除：加速毒素清除3. 強化肝腎代謝功能

方法	原理	證據支持
維持肝臟酵素功能（CYP450、SULT）	幫助尿毒素硫酸化與轉化	保肝營養素（如蜆精含精胺酸、B群）具助益（臨床實證逐步累積）
保護腎小管運輸蛋白功能（OATs、MRPs）	有效分泌 IS、p-CS 至尿液中	植物多酚、綠茶萃取物等可提升 OAT 表現（Sato et al., 2019）
增加水分與尿量	幫助水溶性毒素排出（如TMAO）	低蛋白高水分飲食助代謝（透析前CKD適用）

四、抗氧化與抗發炎：緩解目標器官損傷4. 營養素與植化素干預

成分	功能	證據
精胺酸（Arginine）	增加NO生成，改善內皮功能	保護心血管、腎小管，常見於蜆精中
多酚類（如綠茶EGCG、薑黃素）	抑制NF-κB、減少ROS與發炎因子	對 CKD 與動脈硬化均具保護（Zhang et al., 2020）
魚油 Omega-3	降低TMAO生成、改善內皮功能	可抑制TXNIP-NLRP3發炎體通路（Yuan et al., 2021）
維生素D	調節免疫、抑制纖維化與TGF-β	維持Klotho表現、抑制EMT（CKD患者常缺乏）

五、生活型態與監測：穩定長期效果5. 健康管理策略

項目	建議
運動	中等強度有氧運動可改善微循環與代謝排毒
體重控制	減少脂肪組織炎症、降低代謝負荷
定期檢測	IS、p-CS、TMAO 可藉尿液與血液進行代謝監測（特定實驗室可檢）
藥物干預（需醫囑）	CKD患者可經腎臟科考量使用AST-120吸附劑，幫助降低IS（但非日常建議）

總結建議（整合性配套方案）：

領域	具體行動	預期改善
飲食	地中海+低蛋白+高纖維，減少紅肉與膽鹼	↓尿毒素生成原料
腸道菌	補充益生菌益生質共生菌	↓產毒菌活性，↑代謝平衡
營養支持	精胺酸、多酚、魚油、維生素D	↓發炎，↓腎/心損傷
排毒支持	水分足、肝腎支持營養素、抗氧化劑	↑排毒力，↓累積
監測	尿毒素定期檢測、評估肝腎功能變化	長期追蹤效果與風險預警

奧托·德拉布雷

簡單來說就是：高蛋白飲食 + 壞菌發酵 → 尿毒素 → 傷腎壞心血管。

腸源性尿毒素是由腸道細菌分解蛋白質產物後，經肝臟轉化生成的毒性小分子。當飲食中動物性蛋白過多、纖維不足，腸道菌相失衡時，未被吸收的蛋白質進入大腸，遭厭氧菌發酵後產生：

色胺酸 → 吲哚 → Indoxyl sulfate (IS)

酪胺酸 → p-Cresol → p-Cresyl sulfate (p-CS)

膽鹼／肉鹼 → TMA → TMAO

這些代謝物進入血液後，會誘發腎臟發炎與纖維化、心血管內皮損傷與動脈硬化，加速慢性腎臟病（CKD）與心血管疾病惡化。